温疫派中成就最大、声誉最高的医家，莫过于吴又可。吴又可，名有性，明末江苏吴县洞庭东山名医，以治温疫著称。据《明史》记载，从永乐六年(1408)至崇祯十六年(1643)间，共发生温疫十九次之多。据《吴江县志》记载，崇祯年间温疫猖獗，一巷百余家，无一家仅免；一门数十口，无一口仅存”。而时医以伤寒法治，迄无一效。吴氏因而大胆革新，对温疫作了理论上与临床仁的探索，著成《温疫论》一书，成为温疫派的重要著作。
吴又可认为，温疫的病因，不是伤寒病的从皮毛而入的风寒之邪，也不是王叔和《伤寒例》所谓的“非时之气”，而是“天地间别有一种异气所感”。它从口鼻而入。可造成“遍于一方，延门阖户，众人相等”的疫情，故也称作“疫气”；病势暴戾，又称“戾气”、“疬气”。因而，时医误以伤寒法治之，无不枉死。而温疫多于伤寒百倍，不可不加重视。
他认为疫邪自口鼻而入以后，伏于半表半里的膜原，所谓“内不在脏腑，外不在经络，舍于伏膂之内，去表不远，附近於胃，乃表里之分界，是为半表半里，即《内经·疟论》所谓‘横连膜原’者也”。由于在表里之间，所以感受之初，往往不与营卫相涉而不现任何症状，待至邪气溃散，或外传于经，或内传于胃，如与营卫相干，而出现表里诸证，治疗方有目标可寻。所谓“温疫之邪，伏於募原，如鸟栖巢，如兽藏穴，营卫所不关，药石所不及，至其发也，邪毒渐张，内侵於腑，外淫於经，营卫受伤，诸证渐显，然后可得而治也”。如其热淫之气浮越於某经，即能显某经之证，如浮越於太阳则头项痛、腰痛如折；浮越于阳明经，则有目痛，眉棱骨痛、鼻干；浮越于少阳，则有胁痛、耳聋．寒热、呕而口苦，但其根源尚是藏于募原的邪毒热淫之气。
温疫的传变，也与伤寒循经分传不同。温疫以表里传变为大纲，吴氏归纳为九种类型，即但表不里，表而再表，但里不表，里而再里，表里分传，表里分传再分传，表胜于里，里胜于表，先表后里，先里而后表，他认为这九传是“治疫紧要关节”。
根据以上对温疫病因．病机病位、传变规律的认识，吴氏治疗温疫以疏利分消、逐邪外出为大法，所谓：“方其浸淫之际，邪毒尚在募原，此时但可疏利使伏邪易出；既离募原，乃观其变，或出表，或入里，然后可导邪而出，邪尽方愈”。如温疫初起。昼夜发热，日晡益甚头疼身痛，汗下两难，即以达原饮（槟榔、厚朴、草果仁、知母、芍药、黄芩、甘草）开达募原，使邪气溃散；邪渐入胃，舌苔黄者，用三消饮（即
达原饮加大黄、葛根、羌活、柴胡），因势利导，促使邪毒下行；若邪气适离募原，欲表未表，大汗多渴，脉长洪而数，用白虎汤清肃肌表之邪热，邪巳入胃。里证已见，舌上纯黄色，又宜承气汤。吴氏尤擅用攻下一法。他指出：“温疫可下者约三十余证。不必悉具，但见舌心黄，腹痞满，便于达原饮加大黄下之，设邪在募原者，巳有行动之机，欲离未离之际，得大黄促之而下，实为开门祛贼之法，即使未愈，邪亦不能久羁。”他认为伤寒治法先表后下，而温疫是先里后表，里通则表和。他说：“疫邪每有表里分传者，因有一半向外传，则邪留于肌肉；一半向内传，则邪留于胃腑。邪留於胃，故里气结滞，里气结，表气因而不通，于是肌肉之邪，不能即达於肌表，下后里气一通，表气亦顺，郁于肌肉之邪，方能达发于肌表，或斑或汗，然后脱然而愈，伤寒下后无有此法。”
吴氏攻下逐邪不拘结粪，虽便溃亦下。他指出：“承气本为逐邪而设，非专为结粪而设也，必俟其粪结，血液为热所搏，变证迭起，是犹养虎遗患，医之咎也。况多有溏粪失下，但蒸作极臭如败酱，或如藕泥。临死不结者，但得秽恶一去，邪毒从此而消，脉证从此而退，岂徒孜孜粪结而后行哉！”
吴氏用下往往次数甚频，一下再下，以祛邪务尽。他说：“温疫下后二三日，或一二日，舌上复生苔刺，邪未尽也，再下之，苔剌虽未去，已无锋芒而软，然热渴未除，更下之，热渴减，苔刺脱，日后更复热，又生苔刺，更宜下之。余里周因之者，患疫月余，苔剌凡三换，计服大黄二十两，始得热不复作，其余脉证方退。所以凡下不以数计，有是证则投是药。医家见理不透，经历未到，中道生疑，往往遇此证，反致耽搁。但其中有间日一下者，有应连下三四日者。有应连下二日间一日者，其中宽缓之间，有应用柴胡清燥汤（柴胡、黄芩、陈皮、甘草、花粉、知母）者，有应用犀角地黄汤者。至投承气，某日应多与，某日应少与，其间不能得法亦足以误事，此非可以言传，贵乎临时斟酌。”
对於正虚邪实之证，吴氏也用补泻兼施之法。如谓：“证本应下，耽搁失治，或为缓药羁迟，火邪壅闭，耗气搏血，精神殆尽，邪火独存，以致循衣摸床，撮空理线，筋惕肉瞤肢体振战，目中不了了，皆缘应下失下之咎。邪热一毫未除，元神将脱，补之则邪毒愈甚，攻之则几微之气不胜其攻，攻不可，补不可，补泻不及，两无生理，不得已勉用陶氏黄龙汤。”疫病解后，吴氏又强调宜养阴而忌投参术，制清燥养荣汤等
方，但他对调补之剂总存有戒心，其谓：“大抵时疫愈后，调里之剂。投之不当，莫如静养节饮食为第一”，可见其重视攻邪治病的思想。
吴有性与缪仲淳皆以治疫擅长，缪论疫必兼阳明，吴论疫邪离募原归井阳明，此为相同之处。但缪氏重清泄阳明气分燥火，故以白虎汤、竹叶石膏汤等辛凉大剂以泄热；吴氏重在通泄阳明湿热胶滞，导邪热下达，每用达原饮、三消饮诸苦寒辛烈疏利分消，此又是两者之分别。
继吴氏而后起的，有戴天章、周扬俊、刘奎、郑重光诸家。戴天章，字麟郊，又号北山，推崇吴又可之说，认为《温疫论》“贯串古今，融以心得”。他见时医仍拘守伤寒旧法，而不会用温疫新法，深为感叹，认为是世人未得温疫辨证之法，遂取《温疫论》加以注释、增订及别改。书名《温疫明辨》。书中增加了辨气、辨色、辨脉、辨舌、辨神五篇。又归纳温疫治法有五：即汗、下、清、和、补。还指出温疫下不厌早，汗不厌迟，一反伤寒下不厌迟，汗不厌早之说，很有深意。周扬俊，字禹载，清康熙十八年著《温热晷疫全书》。内容参考《温疫论》与张凤逵的《伤暑全书》，认为伤寒仅在一时，温热暑疫每发三季，为时既久，病者益多，力主四时均多热证，治疗应以寒凉为主。尝谓：“温热暑疫，皆热证也，燎原之下，苟无清凉一滴何以治之?”“治疫悉本吴又可之说，谓：“惟奉吴又可先生书为主治，余采集诸方，以相裨佐”。刘奎，自号松蜂，山东诸城人，其著《松峰说疫》，除论温疫外，尚添杂
疫、寒疫，各著方论，多为亲身经验，切于实用。刘奎又编《温疫论类编》，将吴又可《温疫论》分成诸论、统治、杂症、提要、正误五卷，提纲挚领，眉目更为清晰。同时．书中尚参以心得。如对又可所论之大头瘟、疙瘩瘟、绞肠瘟之称，刘氏复举北方俗称之名状辨析之。又认为温疫发汗，浮萍最佳，其性凉散，入肺经达皮肤，胜于麻黄，故山东黄元御治疫，在其《四圣元枢》中六经诸论及元霜诸方，以浮萍代麻黄，即本奎说。郑重光，清安徽歙县名医，著《温疫论补注》。
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