胆囊癌的病因尚不清楚，临床观察胆囊癌常与胆囊良性疾患同时存在，最常见是与胆囊结石共存。多数人认为胆囊结石的慢性刺激是重要的致病因素。Moosa指出“隐性结石”5～20年后，发生胆囊癌者占3.3%～50%。国内大宗资料报告20%～82.6%的胆囊癌合并有胆结石，国外报告则高达54.3%～100%。癌肿的发生与结石的大小关系密切，结石直径小于10mm者癌发生的几率为1.0%，结石直径20～22mm者的几率为2.4%，结石直径、在30mm以上者的几率可高达10%。
还有人提出胆囊癌的发生可能与病人的胆总管下端和主胰管的汇合连接处存在畸形有关，因有此畸形以致胰液进入胆管内，使胆汁内的胰液浓度提高，引起胆囊的慢性炎症，粘膜变化生，最后发生癌变。
胆囊癌患者伴胆石病者占60%～90%，胆石病患者中患胆囊癌者占3%～14%，因此一般认为慢性胆囊炎、胆石病与胆囊癌的发生密切有关。胆汁郁积、胆固醇代谢失常、炎症性肠病、遗传因素、性激素、X线照射、胆汁内的致癌因子、良性肿瘤恶变等也都被假设为胆囊癌的发病因素，但均无可靠的证据。目前一般认为本病的发生可能与多种因素有关。
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