阴茎癌的确切病因尚不清楚。目前以包皮过长、包茎、包皮垢学说较为公认。包皮环切术，常与宗教有关，而阴茎癌有包茎而未行包皮环切术者可达25%～75%。在犹太民族中，新生儿即行包皮环切术，阴茎癌极罕见，伊斯兰民族3～5岁行包皮环切术，其阴茎癌发病率明显低于未行包皮环切术的人群。在美国，阴茎癌发病率为1/10万，未行包皮环切术阴茎癌发生的风险为1/600，细菌产物包皮垢长期刺激包皮和阴茎头是阴茎癌发生的最重要的原因。一般统计成年以后行包皮环切术不能预防阴茎癌的发生，因为已受到包皮垢的长期刺激。迄今尚未找到包皮垢是致癌物质的确切根据。有实验证实，将马的包皮垢接种于小鼠皮下而致皮肤癌；人的包皮垢涂于小鼠宫颈及阴道壁，可诱发鼠的宫颈癌，但也有未能诱发成癌的报道。
阴茎癌可能与病毒感染有关。单纯疱疹病毒(HSV)Ⅱ型可能是阴茎癌和宫颈癌的致癌质，有关资料表明，阴茎癌的性伴侣中，宫颈癌的发病率高于正常组3～8倍。人乳头状病毒(herpes simplex Virus，HPV)为双丝DNA病毒可感染各器官上皮。特殊类型的HPV可伴有男、女肛门生殖器疣和癌。阴茎癌中，HPV16占0%～49%，HPV18占9%～39%，HPV6和HPV11不常见。巴西一组18例阴茎癌有7例存在HPV18DNA序列。
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