革兰阴性杆菌引起的心内膜炎病死率较高，但作为本病的病原菌较少见。一般以β-内酰胺类和氨基醣苷类药物联合应用。可根据药敏选用第三代头孢菌素，如头孢哌酮（cefoperazone先锋必）4～8g/d；头孢噻肟（cefotaxime）6～12g/d；头孢曲松（ceftriaxone，菌必治）2～4g/d。也可用氨苄青霉素和氨基醣甙类联合应用。
绿脓杆菌引起者可选用第三代头孢菌素，其中以头孢他啶（ceftazidine）最优，6g/d。也可选用哌拉西林（piperacillin）和氨基糖类合用或多糖菌素B（polymyxinB）100mg/d，多糖菌素E150mg/d。
沙雷菌属可用氧哌嗪青霉素或氨苄青霉素加上氨基醣甙类药物。厌氧菌感染可用0.5%甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）1.5～2g/d，分3次静脉滴注，或头孢西丁（cefoxitin）4～8g/d。也可选用先锋必（对厌氧菌属中的弱拟杆菌无效）。
真菌性心内膜炎死亡率高达80%～100%，药物治愈极为罕见，应在抗真菌治疗期间早期手术切除受累的瓣膜组织，尤其是真菌性的PVE，且术后继续抗真菌治疗才有可能提供治愈的机会。药物治疗仍以二性霉素B（amphotericinB）为优，0.1mg/kg/d开始，逐步增加至1mg/(kg·d），总剂量1.5～3g。二性霉素B的毒性较大，可引起发热、头痛、显著胃肠道反应、局部的血栓性静脉炎和肾功能损害，并可引起神经系统和精神方面的改变。5-氟胞嘧啶（5-FC，flurocytosine）是一种毒性较低的抗真菌药物，单独使用仅有抑菌作用，且易产生耐药性。和二性霉素B合并应用，可增强杀真菌作用，减少二性霉素B的用量及减轻5-FC的耐药性。后者用量为150mg/(kg·d)静脉滴注。
立克次体心内膜炎可选用四环素2g/d静脉给药治疗6周。
对临床高度怀疑本病，而血培养反复阴性者，可凭经验按肠球菌及金葡菌感染，选用大剂量青霉素和氨基醣甙类药物治疗2周，同时作血培养和血清学检查，除外真菌、支原体、立克次体引起的感染。若无效，改用其它杀菌剂药物，如万古霉素和头孢菌素。
感染心内膜炎复发时，应再治疗，且疗程宜适当延长。
（二）手术治疗近年来手术治疗的开展，使感染性心内膜炎的病死率有所降低，尤其在伴有明显心衰者，死亡率降低得更为明显。
自然瓣心内膜炎的手术治疗主要是难治性心力衰竭；其它有药物不能控制的感染，尤其是真菌性和抗生素耐药的革兰阴性杆菌心内膜炎；多发性栓塞；化脓性并发症如化脓性心包炎、瓦氏窦菌性动脉瘤（或破裂）、心室间膈穿孔、心肌脓肿等。当出现完全性或高度房室传导阻滞时，可给予临时人工心脏起搏，必需时作永久性心脏起搏治疗。
人造瓣膜心内膜炎病死率较自然瓣心内膜炎为高。单用抗生素治疗的PVE死亡率为60%，采用抗生素和人造瓣再手术方法可使死亡率降至40%左右。因此一旦怀疑PVE宜数小时内至少抽取3次血培养后即使用至少两种抗生素治疗。早期PVE致病菌大多侵袭力强，一般主张早期手术。后期PVE大多为链球菌引起，宜内科治疗为主。真菌性PVE内科药物治疗仅作为外科紧急再换瓣术的辅助手术，应早期作再换瓣术。耐药的革兰阴性杆菌PVE亦宜早期手术治疗。其他如瓣膜功能失调所致中、重度心衰，瓣膜破坏严重的瓣周漏或生物瓣膜的撕裂
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