采用常规精神疾病的诊断方法，不难发现抑郁症的临床症状，但那些难以诊断的抑郁症，常需要与各种有抑郁表现的精神疾病鉴别。
抑郁障碍和焦虑障碍
抑郁障碍和焦虑障碍是不同的临床综合征，但是它们常共同出现。常共有几种症状如躯体不安、注意力集中困难、睡眠紊乱和疲劳。焦虑症状较为突出，当有潜在抑郁障碍时鉴别诊断更加复杂化。
抑郁障碍和正常居丧
临床关注的焦点是患者对悲伤适度的反应。有些居丧者出现抑郁障碍的特征性症状（如悲伤感与相关症状、失眠、食欲差和体重降低），居丧者通常把这些抑郁心境视为“正常”。
在不同文化背景下，“正常的”居亲的时间和表达变化相当大。通常长期出现（如超过6个月）心理症状，如不能工作、学习、或持家、罪恶、自尊差、不能享受以前快乐的活动，应使医师想到抑郁障碍。
抑郁障碍和躯体疾病
除了以躯体主诉为主的隐匿性抑郁外，抑郁障碍出现在有躯体疾病的患者中也很常见，包括癌症、心脏病、卒中和震颤麻痹，任何慢性疾病或康复的拖延都能促发抑郁障碍，某些治疗也是如此。
抑郁症状常被错误地归因于躯体疾病的“自然后果”。但是，绝大多数严重疾病患者体验悲伤和痛苦，并不都发展成抑郁障碍。当抑郁障碍发生时，要正确识别为一种独立的医学疾病，而不管是否有促发因素。研究提示，患有严重合并疾病的抑郁障碍患者及时治疗是有效的，常改善其他疾病的预后，同时也改善患者应付能力和依从治疗。
抑郁障碍和痴呆
在老年人中，抑郁症和老年痴呆（阿尔茨海默病）的患病率、共病以及症状重叠的比例均很高，使鉴别诊断特别困难。而且，很多老年患者有假性痴呆，一种暂时性的认知缺损（如记忆问题、注意力不集中以及定向障碍）。这是由于潜在的抑郁障碍或躯体疾病及其治疗所致。
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