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多发性硬化症的发病机制

多发性硬化症乃是中枢神经系统和免疫有关的发炎及去髓鞘(demyelinating)疾病。实际上、神经纤维(axon)、神经元(neuron)及寡棘突细胞亦会受损。多发性硬化症并非遗传疾病。无论如何、基因仍然在疾病严重性占有重要角色。在日本、将一群主要侵犯视神经及脊髓的多发性硬化症称为神经脊髓型多发性硬化症;又称为亚洲型多发性硬化症。

1、病毒感染与自身免疫反应分子模拟学说认为患者感染的病毒可能与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原,即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近推测病毒感染后使体内T细胞激活并生成抗病毒抗体可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应,导致脱髓鞘病变 Johnson提出病毒感染所致的神经系统自身免疫反应与CNS细胞异常表达自身抗原有关。他发现几种不同的病毒(麻疹风疹水痘)能够导致T细胞针对碱性髓磷脂蛋白的自身免疫反应这意味着T细胞识别病毒和髓鞘上可识别的结构。一旦在儿童期这一自身免疫反应被某种病毒所触发,以后可被任何一种常见的病毒再激活这在较高的南北纬度区域更显著。这种分子的相似性(病毒与CNS髓鞘或少突胶质细胞具有同样的抗原)是数种疾病的发病机制,像风湿热和吉兰-巴雷综合征,在理论上备受重视 支持MS是自身免疫性疾病的经典实验是用髓鞘素抗原如髓鞘素碱性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠可以造成MS的实验动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitisEAE)而且将EAE大鼠识别MBP多肽片段的致敏细胞系转输给正常大鼠也可引起EAE证明MS是T细胞介导的自身免疫病 MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致。病毒感染或其他刺激因子通过破坏血-脑屏障可促使T细胞和抗体进入CNS导致细胞黏附分子、基质金属蛋白酶和促炎症细胞因子表达增加,它们共同起到吸引其他免疫细胞的作用分解细胞外基质以利于免疫细胞移行和激活针对自身抗原的自身免疫反应,如MBP髓鞘结合糖蛋白(MAG)、少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和含脂质蛋白(PLP)、αB-晶体蛋白(αB-crystallin)、磷酸二酯酶及S-100。这些靶抗原通过与抗原递呈细胞联结触发了可能有细胞因子巨噬细胞和补体参与的自身免疫反应,特别是辅助性T细胞1型(Th1)细胞因子如IL-2IFN-γ可能与MS发病有关。由于免疫攻击可使髓鞘剥脱,使神经传导速度减慢和导致神经症状

2、遗传因素MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用决定MS发病风险。有关遗传学方面的资料主要来自对双胞胎的研究。其中一份最细致的研究报道在35对单卵双胎证实MS诊断的有12(34%)对,49对双卵双胎中仅有2对(4%)。有两对临床正常的单卵双胎,MRI显示有病灶。在有一个以上成员患病的家族中,未发现一定的遗传方式。多数情况把某一种疾病在一家族中发病率高视为具有遗传性但有时可能仅反映同一家族的数个成员,在同样的条件下暴露于某种共同的环境因素。 发现一些组织相关抗原(HLA)在MS患者中多见,这提示遗传因素在MS的致病作用。关系较为密切的是6号染色体上的DR位点HLA抗原在MS时大量存在(HLA-DR2)以及少见的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被认为是MS易感基因的标志如一个体携带这些抗原之一,其MS的易患率增加3~5倍这些抗原已被证明与MS的发病有关,但其确切的作用尚了解甚少

3、病理改变 脑外观一般是正常的,但脊髓的表面可呈现不均匀脑和脊髓切面显现大量散在轻度下陷、因髓鞘脱失而星粉红色的白质病灶。病灶大小从1mm到数厘米不等;这些病灶基本位于脑和脊髓的白质,不超过脊神经和脑神经根的进入区。因其具有明显的轮廓法国病理学家称之为硬化斑 病损的分布有一定的规律,病变多位于脑室周围,特别是在脑室周围的室管膜下静脉走行处(主要靠近脑室体部和侧脑室角部)。其他易受侵犯的结构为视神经和视交叉(但很少影响视束)脊髓的软膜静脉与白质相邻处病损任意地分布于脑干脊髓和小脑臂而不偏重于某一种纤维在脑皮质中央核团和脊髓结构病变破坏髓鞘但神经细胞则相对保留完好。 病灶组织学的表现形式取决于病变产生的时间。相对新的病灶由许多位于静脉周围的灶性脱髓鞘区融合而成,病灶区髓鞘部分或全部破坏或脱失而轴突相对保留。有不同程度的少突胶质细胞变性胶质细胞反应(星形细胞)和血管周围、外膜旁单核细胞和淋巴细胞渗出后期大量的小胶质吞噬细胞(巨噬细胞)浸润病灶内以及周围的星形细胞体积增大数量增加。另一方面陈旧的病灶则由密集增厚的纤维胶质斑块组成,血管周围偶尔可见淋巴和巨噬细胞;这时轴突仍相对保留完好。轴突的保留防止了沃勒变性。未受损的轴突可产生部分髓鞘再生,这是造成影像学上脱髓鞘斑“阴影修补”的组织学原因在整个临床过程中可见形状大小以及组织学改变新旧不同的各级病灶。

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