多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）的发病机理、病因学等方面一直争议颇多，但MS的免疫调节障碍是肯定的，目前MS已普遍被认为是一种中枢神经系统（CNS）的自身免疫性脱髓鞘病，具有广泛免疫病理学基础，有数种发病类型，80%的病人起病呈复发-缓解型，其中80%在发病7～10年后呈进展型，且病情多发展到较严重程度。除有白质的脱髓鞘病变外，在MS急性期斑块和疾病慢性期病灶内也发现轴突缺失。现推测MS存在炎性和变性两个时期，在起病后的进展程度方面，单纯进展性起病者比复发-缓解起病者无临床改善或进一步恶化。近年来研究发现不仅临床类型方面存在着显著的差异，而且病理学研究亦提示其病因学的异质性。
遗传因素在MS中的作用通过对家族性聚集（familial aggregation）的研究被提出，1972年Jersild等首次报道MS与人类白细胞I类抗原关联，随后通过对双生子、MS患者的血亲罹患本病者的研究及对MS与人类白细胞抗原（human leucocyte antigen,HLA）关联基因的研究，表明MS可能是多基因遗传病，但究竟各型MS与何种免疫应答相关的抗原基因型相关联？目前各家报道集中在HLAⅡ类抗原等位基因上，但仍未完全统一，且国内有关研究均为小样本研究。随着遗传流行病学和分子遗传学研究的进展，MS病因学包括遗传和环境因素在MS中的作用将有更全面的了解。
遗传流行病学
以往研究报道MS发病率与高纬度寒冷地区有关，呈现北方高于低纬度地区，西方高于亚洲国家的特点。赤道地区发病率小于1/10万，美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和南新西兰患病率为40/10万或更高，苏格兰北部异常发病率可高达300/10万；亚洲和非洲发病率为5/10万，但无单一原因解释，推测MS高发人群可能存在着与气候因素无关的高危发病的遗传因素。Kira等认为在低纬度地区，如：南美洲和非洲，MS发病率很低，这与该地区人群中HLA－DR2基因频率低有关；某些民族如爱斯基摩人、吉普赛人、非洲的班图人根本就不患MS，提示遗传因素在人类MS易感性方面起作用。
对于双胞胎的一致率（concordance rate）研究也提供了支持MS遗传因素的证据，欧洲和北美不同人群患病一致率的研究显示单合子双胞胎（monozygotic twin, MZ）为25.3％，双合子双胞胎（dizygotic twin, DZ）为5.4％,非双生子同胞患病一致率2.9％。MZ的不全外显率也反映出非遗传因素（环境）和机会因子（chance factors）对MS易感性的作用。MS易感性为MS病人家族中一级、二级、三级亲属中增高的复发风险（recurrence risk）的观察所证实，且受诸如‘亲源父母（parent of origin）’、起病年龄、‘风险个体（at risk individuals）’性别等因素的影响。
通过对MS病人收养亲属或其表亲的研究发现：亲缘关系越远，MS的发病危险越低。MS病人的收养子女或者兄妹的发病危险并不高于普通人群，表明MS的家族性聚集与遗传因素更为关联，而不是环境因素。另一方面，这并非完全排除了环境因素，仅是提示遗传因素的主要作用。进一步对MS病人同父异母兄妹（half-siblings）的研究表明：MS的发病风险在其分离、合居时相同，约为MS病人直系兄妹（full siblings）的1/3 (1.32%：3.46%)。由于表亲仅仅携带25%的遗传信息DNA，而直系亲属则为50%，假如一个基因与MS易患性有关，则表亲的发病风险仅为直系亲属的50%，而在MS远亲中垂直降低的发病风险提示MS存在着多基因遗传模式。此外，约1/5的MS病人有一家族成员受累，而其余4/5无家族史而作为散发病例，推测后者可能对MS具有易感性，亦可能由于家族其他MS病例未被发现、误诊或病人不知所致。此外，由于MS有较低的外显率，尽管家族可能存在多个MS易感基因，仅个人结合了相应的遗传背景和环境因素而发病。
分子遗传学
寻找与MS关联的基因型及进一步分层分析的研究在国外非常活跃，在许多候选基因的研究过程中，初期多报道阳性而随后阴性，这不仅局限在MS候选基因的研究上，近来Colhoun等报道95%以上的早期关联研究不能被重复并且讨论了I型错误高频率发生的原因。尽管如此，HLA I和II类抗原、T细胞受体α以及CTLA-4基因等已有多次阳性报道。主要组织相容性复合基因（major histocompatibility complex gene，MHC或HLA）位于第6号染色体短臂上第2区1号带和3号带，是一紧密连锁的基因簇，全长4000kp，在HLA 4.5×106个碱基对内存在224个的基因，分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因，在自我识别和调节各种免疫应答过程中起着重要的作用;许多HLA基因具有多态性，导致不同的基因型的组合或单倍型产生，另外，HLA等位基因的多态性残基聚集在分子的抗原肽结合套上，在某种程度上对外来或自身抗原的反应能力及特点是由HLA等位基因的独特氨基酸序列所决定的，因此能合理地解释HLA基因型和自身免疫性疾病易患性之间的关联，并且这种关联已经得到证实。
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