药物性皮炎发病机理非常复杂，可以是免疫性或非免疫性机理，但大部分药疹是变态反应，由于变态反应的药疹只限于少数服药的人，服用各种药品的人很多。而发生药疹的毕竟是少数，又由于变应性药疹不是药理作用或毒性反应，药疹和用药的剂量无关，极微量的药物能使高度敏感的人发生严重的药疹。
四型变态反应：血清、疫苗等药物是蛋白质构成的完全抗原，而若干非蛋白质性化学药品是半抗原和身体组织的蛋白质相结合，才成为完全抗原。机体接触抗原后，经过一定潜伏期，免疫细胞致敏或产生足量抗体，再遇抗原性药物，则发生各种变态反应。Ⅰ型变态反应包括荨麻疹、血管性水肿。某些湿疹性皮疹及过敏性休克等。Ⅱ型包括因小板减少性紫癜等。Ⅲ型包括血管炎、血清病及血清病样反应等。Ⅳ型可有红斑及湿疹样皮疹、剥脱性皮炎、固定性药疹、结节性红斑、狼疮样综合征。
属于某几型的药疹可以同时存在。有些药物经光线作用可起变态反应而发生药疹，表现为红斑块、风团、扁平苔藓，可发生于经常暴光的部位，也可出现于非暴露的皮肤上。磺胺药、氯丙嗪、避孕药、四环素等药物常引起光变态反应。对某一些药物过敏者可对化学结构相似的另一种药物发生药疹。
少数药疹和变态反应无关。由于光中毒作用而发生的皮疹也和变态反应无关。但和药物浓度、特定波长和暴光量有关。有些人的红细胞内葡萄糖6-磷酸盐脱氢酶的活性有先天性缺陷、系由于隐性遗传，在服用肼苯哒嗪、砜类药物、磺胺药后，可引起溶血性贫血。有些药物可以直接作用于肥大细胞释放介质而表现荨麻疹、血管笥水肿，也有的药物改变花生的烯酸的代谢途径，即抑制了环氧化酶，使花生的烯酸产生前列腺素减少。如服用非激素抗炎药物可发生药疹。总之药疹的发病机理十分复杂。目前有许多学说尚未得到足够的证明，还待进一步深入研究。
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