系统性红斑狼疮的发病原因，尚不完全清楚，一般认为是多因素的，可能与遗传、性激素、环境等多种因素相互作用造成机体免疫功能紊乱有关。
经大量研究表明，系统性红斑狼疮有遗传倾向性及家族发病聚集性。当家庭中某一成员患系统性红斑狼疮，则其他成员的发病率增加，有5％-12％的一级亲属(父母、兄弟、姐妹)发病；同卵双生同胞的系统性红斑狼疮发病一致率为25％— 70％，明显高于异卵双生子的1％—3呖‘；某些人种的发病率显著高于其他人种，如黑种人的发病率高于一般人群的3倍；人类遗传基因研究发现：某些人类白细胞抗原(HLA)与系统性红斑狼疮的发病有关；先天性补体C4及C2的缺乏，也易发生系统性红斑狼疮。目前世界上许多风湿病学家正在寻找导致系统性红斑狼疮的致病基因。遗传因素作为一个内因，还要有某些外因参与才可能发病。
系统性红斑狼疮好发于中青年女性，育龄期女性的发病率比同龄男性高9—13倍，但青春期前和绝经期后女性患病率低，仅略高于男性。正值育龄期的中青年女性，体内雌激素水平远高于一般人群。通过大量的研究证实，雌激素对系统性红斑狼疮的发病起着重要的作用，它能抑制细胞免疫和增加自身抗体的形成。临床实践中也发现一些病人在月经初潮后或产后发病，口服含雌激素的避孕药也可诱发本病，约1／3的系统性红斑狼疮病人，在妊娠期间病情恶化，或在分娩后疾病由原来的缓解期转为活动期。
环境因素在系统性红斑狼疮的发病中具有重要的意义。约 40％的病人暴露于阳光或紫外线中，可见面部蝶形红斑加重，或出现新的皮损，或使全身症状加重，这种现象称为光敏感。磺胺类、四环素等药物因为能诱发光敏感，所以会增强紫外线的效应。含有补骨脂素的食物，如芹菜、无花果等具有增强系统性红斑狼疮病人光敏感的潜在作用。系统性红斑狼疮发病与病毒感染有关。在系统性红斑狼疮病人的肝、脾及白细胞组织中提取出C型病毒抗原，并在肾小球、血管内皮和皮肤损害部位发现类似包涵体成分，但至今尚未从系统性红斑狼疮病人组织中分离出C型病毒。此外，有人认为，系统性红斑狼疮发病与结核感染、链球菌感染及其他病毒感染，如麻疹病毒、EB病毒和风疹病毒感染有关，但均无肯定性依据。
普遍的看法认为是环境因素作用于一定遗传背景的机体，包括性激素的影响诸因素作用形成的结果。因此，遗传素质很强，则弱的环境刺激也可引起发病，反之，遗传素质虽不很强，但环境刺激足够强也可致病。
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