四、 抗纤维化制剂
秋水仙碱具有抗纤维化作用,其机制主要有:使多种酶的异常改变恢复正常水平,使胶原合成趋于正常,胶原Ⅰ和胶原Ⅲ比例接近正常;抑制纤维连结蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放;抗炎作用。过去把该药归入免疫抑制剂。临床研究证实对激素治疗无效病例,仍有约50%的疗效,或与激素有相同的疗效,但长期服用秋水仙碱耐受性良好,无明显副作用。
γ-干扰素(INF-γ)具有抑制成纤维细胞增殖和合成胶原作用,下调转化生长因子-β1基因的转录,从而对抗纤维化形成,动物试验已证实这种作用。临床采用干扰素-γ1b(200μg,皮下注射,3/周)和强地松龙(7.5mg/日)治疗IPF 一年后,全身状况和症状有所改善,肺总量、血氧分压、最大呼气压的基线值均升高约10%,副作用常于用药9~12周内出现,主要为发热,寒颤和肌肉疼痛,无须终止疗程,而单用强地松龙治疗者无此改善。
抗氧化剂:由于氧自由基(ROs)参与多种间质性肺疾病的发生,在肺纤维化中起重要作用,抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)能抑制肺细胞粘附分子表达及细胞因子生成,NAC吸入肺泡腔中能直接与炎性细胞相互作用,并增加上皮衬液谷胱甘肽(GSH)水平。经观察,给博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化小鼠雾化吸入30ml NAC(70 mg/ml),2次/天,共28天,结果在炎症期第3天,BLM组LPO显著增加,吸入NAC则抑制,在第7天,NAC可减弱BALF和肺泡组织的细胞浸润,BALF中化学增活素(chemokines)、巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)、MIP-2、细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子(cytokine-induced neutrophil chemoattractant ,KC)较BLM组显著下降,第28天的纤维性变化与羟脯氨酸含量也显著下降。提示吸入NAC可通过抑制化学增活素和LPO生成而减轻BLM诱导的肺炎症,从而减轻肺纤维化,可望治疗间质性肺病患者。
有文献报道,肺损伤后的修复期可采用促进成纤维细胞凋亡的治疗方法,通过降低肺损害中成纤维细胞的数量,以去除过多的纤维组织而促进肺修复,已发现可溶性纤维连接蛋白多肽处理成纤维细胞可引起pp125 FAK发生蛋白溶解,呈浓度和时间依赖性,最大效应在96h ,FAK是一种酪氨酸激酶,它参与了整合素介导的有关细胞生存信号,通过这种破坏整合素介导的生存信号通路、干扰细胞粘附的机制而诱导肺成纤维细胞的凋亡,值得进一步研究。
其它如白三烯拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、脯氨酸同系物等在体外均发现有抗肺泡炎、抗纤维化作用,但若应用于临床,还须更深入地研究。
五、 中医药
由于IPF的治疗迄今尚无有效疗法,激素和免疫抑制剂的毒副作用又限制了其临床应用,中西医结合治疗IPF为这一世界性难治性疾病开辟了崭新的医疗途径,但就目前国内的研究现状而言尚属起步阶段。
中医理论认为,间质性肺疾病可归属于中医学“肺痿”范畴;认为IPF的发病与先天不足,禀赋薄弱有关,肺肾两虚是IPF发生发展的重要原因,益气固本配合化痰消瘀可使痰消瘀散,气血畅行,肺络宣通;IPF的病机变化取决于肺气盛衰和内伤实邪的进退;IPF早期以肺脾气虚,痰瘀阻肺多见;中
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