口腔粘膜扁平苔藓的病因不明，从临床与基础的研究中，发现有关的因素很多。一般认为发病可能与神经精神障碍、病毒感染或自身免疫有关，有报告家族中有同样患者，是否与遗传有关尚无确证。应用链霉素、异烟肼、氯磺苯脲、甲磺丁脲等可发生口腔粘膜扁平苔藓样皮疹，或促使本病加剧。
口腔粘膜与皮肤损害的镜下所见基本相同，可概括为角化过度与角化不全，伴粒层肥厚基底细胞坏死液化变性，及基底膜下有大量淋巴细胞浸润。此外，有时在棘层、基底层或结缔组织内可看到圆形的嗜酸性胶状体（Givatte bodies，希氏体），其体积小于棘细胞，但胶状体也可见于盘状红斑狼疮等多种疾病。
在电镜下可见基底细胞的桥粒与半桥粒的松解变性，于是导致大量炎症细胞浸润，并在基底细胞与基底膜分离的空隙中形成上皮下水疱。
变性的桥粒可能成为抗原而引起自身免疫反应，所以在直接免疫荧光检查下，有时能在基底膜区出现由免疫复合物沉积所产生的荧光。还可看到基底膜的改变；不规则、增厚、断裂与重新形成；基底膜断裂使炎症细胞进入棘层，棘层内的胶状体可能是被巨噬细胞所吞噬的变性或死亡的上皮细胞。
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