根据纵隔内气体的来源部位可将纵隔气肿的发病机制归纳为以下几类：
1.肺泡壁破裂所致的纵隔气肿 肺泡壁因肺泡内压急剧上升或因其他疾病而发生损伤破裂即可导致气体由肺泡内进入肺间质，形成间质性肺气肿；气体再沿肺血管周围鞘膜进入纵隔。常因同时有脏层胸膜损伤而合并自发性气胸，但亦可见仅有纵隔气肿者。常见原因如用力剧咳或吸气后用力屏气致肺泡内压剧增，哮喘急性发作时气流严重受限致肺泡内压剧增(尤其常见于儿童)，机械通气使用不当致气道压过高，张力性气胸时过高的胸腔内压亦可使邻近肺组织肺泡内压剧增致肺泡破裂，金黄色葡萄球菌肺炎等疾病致肺泡壁破坏，闭合性胸部外伤因外部剪切力致肺泡壁损伤等。
2.纵隔内气道破裂所致的纵隔气肿 最常见于胸外伤患者，亦有少数气管肿瘤并发纵隔气肿的报道；纤支镜检查可因操作过程中患者剧咳或用于憋气导致肺泡壁破裂而发生纵隔气肿，亦可因活检时损伤气道壁而使气体由气道破口进入纵隔。
3.食管破裂所致的纵隔气肿 包括剧烈呕吐致食管破裂，食管外伤，内镜检查损伤食管，食管痉挛阻塞而致近端破裂，异物损伤食管，食管癌肿瘤组织坏死，食管手术后瘘等。
4.颈部气体进入纵隔 如气管切开术后、甲状腺手术后、扁桃体切除术后等，空气自颈部创口进入皮下组织聚积，沿颈深筋膜间隙即可进入纵隔内。
5.腹腔气体进入纵隔 胃肠穿孔、人工气腹术等，腹腔内气体可沿膈肌主动脉裂孔和食管裂孔周围的疏松结缔组织进入纵隔。
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