原发性硬化性胆管炎的病因尚不清楚，理论上致病因素包括毒物，感染因素或免疫紊乱。虽然肝内铜含量增加，但用青霉胺治疗并无明显降低，说明肝内铜含量增加是一种继发现象(正如在原发性胆汁性肝硬化时)。尽管巨细胞病毒和Ⅲ型呼吸肠道病毒对肝内胆管有影响，但患原发性硬化性胆管炎的患者很少有上述病毒感染的证据；免疫功能失调可能是主要的病因，常见于自身免疫性疾病的HLA-B8，HLA-DR3与原发性硬化性胆管炎的发病有关。已证实免疫系统调控失调及T淋巴细胞参与了胆管的破坏。
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